Mastiff er av britisk herkomst og nedstammer trolig den assyriske mastiffen. Sistnevnte nedstammer fra den kjempestore antikke tibetanske mastiffen (nå utdødd i sin opprinnelige form) som ble ført til Europa av fønikerne, via den romerske molosserhunden.

Engelsk mastiff ble opprinnelig alet fram som kamphund, men den ble etter hvert mer ansett som vakthund for buskap og eiendom blant britiske godseiere, som også i en viss utstrekning benyttet denne storvokste hunden som jakthund på storvillt.

Navnet mastiff fikk den alt på slutten av 1300-tallet. Det kommer trolig fra det anglo-saksiske ordet «masty», som betyr sterk eller kraftig. Da England i 1835 innførte forbud mot kamper mellom dyr, mistet rasen raskt sin popularitet. Den første rasestandarden ble publisert i 1883. Under andre verdenskrig var imidlertid hunderasen nær ved å dø ut. Den ble reddet via noen få eksemplarer som før krigen var blitt ført til USA, slik at dagens mastiff må kunne sies å være en hunderase gjenskapt på 1950-tallet.

Det er usikkert når hunderasen kom til Norge, men på 1970-tallet ble det importert et par eksemplarer av rasen. Det var imidlertid først på 1980-tallet at rasen kan sies å ha blitt etablert her. Norsk Engelsk Mastiffklubb ble etablert på et stiftelsenmøte den 3. desember 1989 og har siden representert rasen i Norge.