Det opprinnelige navnet på denne hunden er do-khyi, som betyr «hund som kan bindes». Tibetansk mastiff er en svært gammel hundetype, men nøyaktig hvor gammel den er som rase er det vanskelig å si noe sikkert om. Det finnes fortsatt tibetansk mastiff i Himalaya, men dette kan neppe kalles samme hund som den man finner i dagens moderne vestlige samfunn, selv om nok også denne nedstammer fra den opprinnelige mastiffen i Tibet.

Det første man hører om tibetansk mastiff stammer fra Aristoteles (384-322 f.Kr.). Også Marco Polo nevner denne store hunden under sin reise til det fjerne østen i 1271. Han påsto at denne storvokste huden var like stor som et esel, så den må ha gjort inntrykk. Trolig ble tibetansk mastiff ført til Europa med de asiatiske invasjonene, men man har lite eller ingen dokumentasjon for dette. Mange kynologer regner den imidlertid som en slags stamfar til mange av dagens molossere.

På 1800-tallet var rasen så lite talrik at den nærmest holt på å dø ut, men engelskmennenes interesse reddet den trolig fra total utryddelse. Dronning Victoria av Storbritannia fikk en tibetansk mastiff i gave av Lord Hardinge i 1847, under hans tid som visekonge i India, og Kong Edvard VII av Storbritannia importerte to slike hunder til England i 1880-åra, mens han fortsatt var kronprins. Det første valpekullet man kjenner til kom til verden i Berlin Zoo i Berlin, Tyskland, og stammer fra 1898.